最有價(jià)值的10款在研新藥之——潛在重磅化藥專利面面觀
Evaluate Pharma近期發(fā)文，列出了目前正在開發(fā)的「最具價(jià)值潛力的藥品」，包括默沙東的ACVR2A-Fc融合蛋白sotatercept、諾華的CFB抑制劑iptacopan和Madrigal的NASH領(lǐng)域重磅新藥resmetirom等10款藥品。
表1. Evaluate預(yù)測最有價(jià)值的10款在研新藥經(jīng)筆者整理，其中共有四款化藥，分別是Iptacopan、Aficamten、Resmetirom以及Karxt（酒石酸占諾美林和曲司氯銨復(fù)方制劑）。下文整理了這四款重磅化藥的核心專利情況，以供業(yè)界參考。Iptacopan是瑞士諾華制藥公司（Novartis AG）研制的首個(gè)口服補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子B靶向抑制劑，通過抑制B因子阻斷旁路途徑放大循環(huán)，用于治療補(bǔ)體驅(qū)動(dòng)型腎病（CARD）。
圖1. Iptacopan化學(xué)結(jié)構(gòu)式
最新進(jìn)展：NDA（2023-06-14，中國申請上市）。2023年6月，CDE正式受理iptacopan（LNP023）膠囊的上市許可申請并將其納入優(yōu)先審評程序，其適應(yīng)癥為成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。這一突破性的藥物將為PNH患者帶來全新治療選擇，助力其重獲健康和希望。核心專利概覽：化合物（通式）：WO2015009616（A1），2014-07-14申請，已進(jìn)入中美。其中，中國：專利CN105579444 (B)已授權(quán)，預(yù)計(jì)2034-07-14到期；美國兩個(gè)授權(quán)專利，US9682968 (B2)及US10093663 (B2)。晶型（鹽酸鹽的結(jié)晶水合物）：WO2021234544，2021-05-17申請，已進(jìn)入中美。其中，中國CN115667240 (A)，2021-05-17申請，狀態(tài)是在審查中；美國：US11603363 (B2)已授權(quán)。
表2. Iptacopan中美核心專利；A代表發(fā)明公開，B代表發(fā)明授權(quán)
化合物專利：CN105579444B，發(fā)明名稱：哌啶基吲哚衍生物和它們作為補(bǔ)體因子B抑制劑的用途，預(yù)計(jì)到期日：2034-07-14。法律狀態(tài)：專利權(quán)維持。查看其審查過程：該專利經(jīng)第二次審查后授權(quán)。第一次審查意見：權(quán)利要求18、20-21不符合專利法第26條第4款規(guī)定。1、權(quán)利要求18、20中出現(xiàn)“特別是”的表述，將權(quán)利要求限定出不同的保護(hù)范圍，使得其保護(hù)范圍不清楚，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定。2、權(quán)利要求21中出現(xiàn)的“貝赫切特葡膜炎”“中間葡萄膜炎”是“葡萄膜炎”的下位概念，“過敏性肺炎”是“肺炎”的下位概念。此外，權(quán)利要求21中的多種炎癥如（此處為列舉，并非窮舉）葡萄膜炎等均為“炎性障礙”的下位概念。上述使得權(quán)利要求21的保護(hù)范圍不清楚，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定。第二次審查意見：權(quán)利要求15不符合專利法第26條第4款的規(guī)定。權(quán)利要求15中的第一個(gè)化合物名稱為“w1-((5,7-二甲基-1H---基)甲基)-2-基-4-醇”，其中的”w”使得該權(quán)利要求保護(hù)范圍不清楚，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定。由此可見，本專利在審查的過程中，審查員并未提出新穎性或者創(chuàng)造性問題，可見該專利具備一定穩(wěn)定性。Aficamten是由Cytokinetics Inc研發(fā)的一種小分子藥物，是一種心肌肌球蛋白復(fù)合體抑制劑，目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床三期，用于治療肥大型心肌病。圖2. Aficamten化學(xué)結(jié)構(gòu)式
核心專利概覽：化合物（通式），WO2019144041A1，2019-01-18申請；已進(jìn)入中美。其中，中國CN111757875 (A)，狀態(tài)是在審；美國已授權(quán)2個(gè)專利，US10836755 (B2)、US11472796 (B2)。晶型（多晶型物）：WO2021011809A1，2020-07-16申請，已進(jìn)入中美。其中，中國：CN114667283 (A)，狀態(tài)是在審；美國：US2022274969 (A1)，狀態(tài)是在審。
表3. Aficamten中美核心專利；A代表發(fā)明公開，B代表發(fā)明授權(quán)
化合物專利：CN111757875 (A)，發(fā)明名稱：作為心肌節(jié)抑制劑的二氫苯并呋喃和茚類似物，如果獲批，預(yù)計(jì)到期日：2039-01-18。法律狀態(tài)：審查中。查看其專利審查過程，該專利正在進(jìn)行第二次審查（2023-06-26）。第一次審查意見，審查員指出該專利涉及新穎性及創(chuàng)造性等問題。目前，審查員已經(jīng)收到申請人于2023年4月6日提交的意見陳述書，在此基礎(chǔ)上繼續(xù)審查。
圖3. Aficamten知識產(chǎn)權(quán)審查書
Resmetirom是由羅氏研發(fā)的一款小分子藥物，是一種THRB激動(dòng)劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為申請上市，用于治療非酒精性脂肪肝。一旦Resmetirom獲FDA批準(zhǔn)上市后，NASH治療藥物空白的歷史就將會(huì)被改寫。
圖4. Resmetirom化學(xué)結(jié)構(gòu)式
核心專利概覽：化合物（通式），WO2007009913A1，2006-07-11申請。已進(jìn)入中美。其中，美國已授權(quán)2個(gè)專利，US7452882 (B2)、US7807674 (B2)。中國CN101228135 (B)已授權(quán)，預(yù)計(jì)2026-07-11到期。晶型（晶型、共晶體、鹽和無定形固體分散體）：WO2020010068A1，2019-07-02申請，已進(jìn)入中美。其中，美國WO2020010068A1，在審查中；中國CN112638904 (A)，在審查中。
表4. Resmetirom中美核心專利；A代表發(fā)明公開，B代表發(fā)明授權(quán)
化合物專利：CN101228135 (B)，發(fā)明名稱：作為甲狀腺激素受體激動(dòng)劑的噠嗪酮衍生物，預(yù)計(jì)到期日：2026-07-11。法律狀態(tài)：專利權(quán)維持。該專利是2006年7月11號申請的，預(yù)計(jì)于2026年7月11日到期。但是，考慮到新修訂的《專利法》第四十二條第三款規(guī)定的我國的藥品專利期限補(bǔ)償制度。藥品專利的補(bǔ)償期限不應(yīng)超過五年，藥品首次獲得上市許可時(shí)，剩余專利權(quán)保護(hù)期加補(bǔ)償期限的總的有效專利權(quán)保護(hù)期，不應(yīng)超過十四年。具體而言，計(jì)算藥品專利補(bǔ)償期限需分兩步走：
第一步為補(bǔ)償期限的計(jì)算：補(bǔ)償期限=藥品首次獲得上市許可之日－專利申請日－5年，若所得結(jié)果大于5年，則以5年為最終結(jié)果；若所得結(jié)果小于等于5年，則以實(shí)際結(jié)果為準(zhǔn)。第二步為總有效專利權(quán)保護(hù)期的計(jì)算：總有效專利權(quán)保護(hù)期=第一步所得補(bǔ)償期限＋藥品首次獲得上市許可時(shí)剩余專利保護(hù)期，若所得結(jié)果大于14年，則以14年為最終結(jié)果；若所得結(jié)果小于等于14年，則以實(shí)際結(jié)果為準(zhǔn)。
考慮到本品在中國尚未上市，而且專利補(bǔ)償期限制度也正在完善中，相關(guān)企業(yè)可以跟蹤關(guān)注期限補(bǔ)償?shù)囊?guī)定。Karxt（酒石酸占諾美林和曲司氯銨復(fù)方制劑，Trospium Chloride/Xanomeline）是由Karuna Therapeutics Inc研發(fā)的一種復(fù)方藥物，目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床三期，用于治療精神分裂癥和阿爾茨海默病。核心專利概覽：組合物專利1，WO2011011060A1，2010-07-21申請。組合物專利2，WO2020069301A1，2019-09-27申請；組合物專利3，WO2021101875A1，2020-11-17申請。經(jīng)查看，組合物專利1，未進(jìn)入中國。經(jīng)查看，組合物專利2，其獨(dú)立權(quán)利要求1保護(hù)的是一種口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含：多個(gè)包含呫諾美林或其鹽的呫諾美林珠和多個(gè)包含曲司氯胺鹽的曲司氯胺珠。經(jīng)查看，組合物專利3，WO2021101875A1，其獨(dú)立權(quán)利要求1保護(hù)的是一種在有需要的患者中，治療精神分裂癥或與精神分裂癥相關(guān)的疾病的方法，該方法包括：經(jīng)由滴定方案每天兩次向該患者口服施用口服藥物組合物，該口服藥物組合物包含多個(gè)含呫諾美林或其鹽的呫諾美林珠以及多個(gè)含曲司氯胺鹽的曲司氯胺珠，該滴定方案包括增加滴定該呫諾美林或其鹽以及該曲司氯胺鹽。重點(diǎn)關(guān)注組合物專利2，WO2020069301A1，其中國專利CN115667235 (A)仍在審查中，可提公眾意見掃除障礙專利，實(shí)現(xiàn)提前上市。
表5. Karxt中美核心專利；A代表發(fā)明公開，B代表發(fā)明授權(quán)
專利檢索及分析在新藥立項(xiàng)調(diào)研過程中有著重大意義，專利檢索工作的健全，可以避免重復(fù)研究和專利侵權(quán)，從而實(shí)現(xiàn)專利掘金，輕松應(yīng)對糾紛。經(jīng)查看，四個(gè)重磅化藥的核心專利到期日不同，而且原研采取不同的專利布局，也會(huì)影響該產(chǎn)品的競爭格局。在立項(xiàng)調(diào)研時(shí)，越早精準(zhǔn)檢索和查詢到相關(guān)核心專利，就能越早進(jìn)行專利阻擊，進(jìn)一步地推動(dòng)企業(yè)構(gòu)建自己的專利壁壘。
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